Methformin dan Resistensi Insulin / Siklus Ovarium

 Pengaruh Metformin  pada Resistensi Insulin

Resistensi insulin, didefinisikan sebagai ketidakmampuan insulin untuk mengerahkan tindakan biologis normal pada tingkat jaringan target, adalah salah satu cacat patogenetik utama diabetes tipe 2. Metformin, agen sensitisasi insulin yang paling banyak diresepkan dalam penggunaan klinis saat ini, meningkatkan kontrol glukosa darah terutama dengan meningkatkan supresi yang dimediasi insulin dari produksi glukosa hepatik, dan dengan meningkatkan pembuangan glukosa yang distimulasi insulin dalam otot rangka. 

Studi eksperimental menunjukkan bahwa peningkatan yang dimediasi metformin dalam sensitivitas insulin dapat dikaitkan dengan beberapa mekanisme, termasuk peningkatan aktivitas reseptor insulin tirosin kinase, peningkatan sintesis glikogen, dan peningkatan perekrutan dan aktivitas transporter glukosa GLUT4. Dalam jaringan adiposa, metformin meningkatkan esterifikasi asam lemak bebas dan menghambat lipolisis, yang secara tidak langsung dapat meningkatkan sensitivitas insulin melalui penurunan lipotoksisitas. Peningkatan glikemia dengan metformin tidak terkait dengan peningkatan level sirkulasi insulin, dan risiko hipoglikemia dengan metformin minimal. Profil terapi metformin mendukung penggunaannya untuk kontrol glukosa darah, pada pasien diabetes dan untuk pencegahan diabetes pada subjek dengan gangguan toleransi glukosa. 

Secara khusus, setelah pengambilan dihepatik melalui OCT1, mitokondria adalah target utama metformin yang memberikan penghambatan spesifik dan kompleks-rantai pernafasan independen AMPK yang dihasilkan 1. Penurunan ringan dalam status energi menyebabkan penghambatan jalur glukoneogenik yang memakan energi secara akut dan sementara. Selain itu, melalui titik regulasi AMPK yang tergantung dan tidak tergantung, metformin dapat menyebabkan penghambatan produksi glukosa dengan mengganggu ekspresi gen glukoneogenesis. Secara paralel, aktivasi AMPK yang bergantung pada LKB1 yang dipicu oleh penipisan ATP dapat mengurangi lipogenesis hepatik dan memberikan efek tidak langsung pada sensitivitas insulin hepatik untuk mengontrol output glukosa hepatik.

METFORMIN DAN SIKLUS OVARIUM

Metformin merupakan biguanid yang memiliki manfaat pada pasien dengan PCOS yang mengalami hiperinsulinemia dan memiliki faktor risiko kardiovaskuler. Namun, metformin kurang efektif jika digunakan tunggal dibandingkan dengan klomifen dalam hal induksi ovulasi.

Metformin kemungkinan memainkan perannya dalam meningkatkan induksi ovulasi pada wanita dengan PCOS melalui berbagai tindakan, termasuk mengurangi kadar insulin dan mengubah efek insulin pada biosintesis androgen ovarium, proliferasi theca cell, dan pertumbuhan endometrium. Juga, berpotensi melalui efek langsung dengan meningkatkan glukoneogenesis ovarium dan dengan demikian mengurangi produksi androgen ovarium.

Penggunaan metformin saja tidak seefektif klomifen sitrat saja untuk pengobatan infertilitas pada wanita dengan PCOS. Legro et al melaporkan bahwa klomifen sitrat saja menghasilkan tingkat kelahiran hidup yang jauh lebih besar daripada metformin saja, 22,5% vs 7,2%. Dari catatan, beberapa kelahiran hanya terlihat dengan terapi klomifen sitrat (6,0% pada kelompok klomifen sitrat, 0% pada kelompok metformin, dan 3,1% pada kelompok terapi kombinasi).

Dalam meta-analisis, metformin saja telah terbukti memiliki manfaat yang signifikan pada menginduksi ovulasi pada wanita dengan PCOS, tetapi bukti terbatas bahwa metformin meningkatkan tingkat kehamilan. Meta-analisis lain dari 17 uji coba kontrol acak (n=1639 pasien dengan PCOS) membandingkan metformin dibanding plasebo, dan klomifen sitrat saja disbanding metformin ditambah klomifen sitrat. Dalam estimasi statistik gabungan yang membandingkan metformin dengan plasebo, metformin saja secara statistik meningkatkan peluang ovulasi (OR 2,94), tetapi tidak secara statistik meningkatkan tingkat kehamilan klinis (OR, 1,56) atau angka kelahiran hidup (OR 0,44). Berkenaan dengan ovulasi, metformin saja tampaknya lebih efektif pada wanita yang tidak resisten terhadap klomifen sitrat.