METFORMIN DAN PCOS

 PCOS menurut institut kesehatan nasional, kriteria diagnostik dasar harus adalah adanya hiperandrogenisme dan oligo-anovulasi kronis, dengan mengesampingkan penyebab hiperandrogenisme lain seperti hiperplasia adrenal kongenital onset dewasa, hiperprolaktinemia androgen androgen. mensekresi neoplasma. Etiologi PCOS sebagian besar masih belum diketahui, kerentanan genetik terhadap gangguan tersebut menjadi salah satu pertimbangan. Meskipun gen yang terlibat tetap tidak diketahui, bukti terbaru menunjukkan bahwa ha ini terkait dengan gen reseptor insulin. Gen yang terlibat dalam perkembangan folikel ovarium juga dapat berperan. Aspek mendasar dari sindrom ini tampaknya adalah cacat dalam metabolisme insulin.

Pengobatan PCOS sebagian besar bersifat simptomatik. Hanya baru-baru ini penggunaan insulinomimetik atau agen sensitisasi insulin memberikan pilihan untuk mengobati dugaan penyebab kelainan ini, yaitu resistensi insulin. Metformin bukan sensitizer insulin sejati, tetapi meningkatkan sensitivitas insulin perifer. Metformin adalah agen biguanid oral yang merupakan antihiperglikemik yang secara kimia dan farmakologis tidak terkait dengan sulfonylurea. Mekanisme kerjanya diperkirakan meliputi penurunan produksi glukosa hepatik, penurunan penyerapan glukosa usus, dan peningkatan penyerapan glukosa dan pemanfaatan perifer, yang mengakibatkan peningkatan sensitivitas insulin. 

Studi awal tentang efek metformin pada wanita dengan PCOS telah menunjukkan peningkatan sensitivitas insulin disertai dengan penurunan kadar insulin dan androgen. Sebagian besar studi telah menunjukkan penurunan yang jelas dari testosteron dan level androstenedion yang bersirkulasi bebas, modulasi produksi androgen adrenal dan penurunan produksi androgen intraovarian. Metformin mungkin memiliki efek penghambatan langsung pada ekspresi berbagai enzim yang terlibat dalam genesis sel steroid dan sel-sel kanker; produksi androgen. Beata dkk mengevaluasi efek dari 12 minggu terapi metformin (500 mg tiga kali per hari) pada indeks hormon dan klinis pada wanita dengan PCOS dan peningkatan kadar insulin puasa (lebih dari 17 mu/l) ). Metformin secara signifikan mengurangi kadar insulin puasa lebih dari 30%. Sebagian besar penurunan insulin diamati pada 4 minggu perawatan, namun, insulin juga menurun setelahnya. Penurunan testosteron serum secara bersamaan dan peningkatan konsentrasi SHBG mengakibatkan penurunan indeks testosteron gratis hampir 40%. Tingkat testosteron stabil dalam waktu 4 minggu terapi dan tidak berbeda secara signifikan setelahnya. Penurunan terbesar dalam testosteron dan indeks testosteron bebas dalam menanggapi metformin diamati di antara pasien dengan hiperandrogenemia yang paling jelas. 

Pada wanita dengan konsentrasi awal DHEAS normal, metformin menghasilkan peningkatan signifikan DHEAS sebesar 13%. Sebaliknya pada wanita dengan DHEAS awal yang tinggi, metformin menghasilkan penurunan DHEAS yang signifikan secara statistik sebesar 12%. Dengan demikian respons adrenal terhadap penurunan kadar insulin mungkin tergantung pada fungsi adrenal awal. Dalam studi itu, perbaikan jerawat dan hirsutisme secara statistik signifikan; namun hanya penurunan jerawat yang tampak bermakna secara klinis. Mengingat durasi pertumbuhan rambut, orang akan mengantisipasi bahwa efek penuh metformin pada hirsutisme akan membutuhkan terapi selama lebih dari 6 bulan. Penelitian telah menunjukkan bahwa respon terhadap metformin terkait dengan keparahan hiperandrogenemia dan fungsi adrenal.

Telah diketahui bahwa pasien PCOS memiliki sekresi pulsatil LH abnormal yang khas, dengan frekuensi nadi normal (terkadang lebih tinggi) dan amplitudo nadi lebih tinggi. Respons LH yang diinduksi GnRH berlebihan dikurangi dengan metformin. Setelah 6 bulan pemberian metformin, kadar plasma LH berkurang sebagai akibat dari penurunan amplitudo nadi dan menjadi serupa dengan wanita eumenore. Pemulihan signifikan dari siklus menstruasi pada pasien PCOS amenore dan oligomenore terjadi setelah 4-6 bulan. Pemberian metformin meningkatkan fungsi poros reproduksi pada pasien PCOS non-hiperandrogenik dengan mengembalikan aktivitas ovarium normal dan memodulasi sumbu reproduksi (yaitu pelepasan episodik GnRH-LH.). Ini meningkatkan siklus menstruasi melalui normalisasi pelepasan gonadotropin pulsatil.

EFEKTIVITAS METFORMIN PADA PCOS

Meta-analisis menunjukkan bahwa metformin efektif dalam mencapai ovulasi pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik, dengan rasio odds 3,88 (interval kepercayaan 95% 2,25 hingga 6,69) untuk metformin dibandingkan dengan plasebo dan 4,41 (2,37 hingga 8,22) untuk metformin dan klomifen dibandingkan dengan klomifen sendiri. Analisis tingkat kehamilan menunjukkan efek pengobatan yang signifikan untuk metformin dan klomifen (rasio odds 4,40, 1,96 hingga 9,85). Metformin memiliki efek dalam mengurangi konsentrasi insulin puasa, tekanan darah, dan kolesterol lipoprotein densitas rendah. Lord dkk tidak menemukan bukti efek apa pun pada indeks massa tubuh atau rasio pinggang: pinggul. Namun, metformin dikaitkan dengan kejadian mual, muntah, dan gangguan pencernaan lainnya yang lebih tinggi.

Penelitian lain menunjukkan bahwa penggunaan metformin pada pasien PCOS menghasilkan tingkat ovulasi 40% dengan terapi metformin saja tetapi 67% ketika klomifen sitrat ditambahkan, dan 69% dari pasien yang mengalami ovulasi dikandung.  Ulasan Cochrane baru-baru ini melaporkan bahwa metformin lebih baik daripada plasebo atau tidak ada pengobatan untuk ovulasi (rasio odds [OR] 1,81; interval kepercayaan 95% [CI] 1,13 hingga 2,93; 16 RCT; n = 1208) dan kehamilan klinis (OR 2,31) ; 95% CI 1,52 hingga 3,51; delapan RCT; n = 707) tingkat per pasien tetapi tidak untuk tingkat kelahiran hidup (OR 1,80; 95% CI 0,52 hingga 6,16; tiga RCT; n = 115).

Namun penelitian di kemudian hari menunjukkan hal yang berbeda. Dalam meta-analisis, Palomba et al. memeriksa tiga RCT, dan menemukan bahwa metformin tidak lebih efektif daripada klomifen sitrat dalam merangsang ovulasi (OR 1,55; 95% CI 0,40-5,99), kehamilan klinis (OR 1,22; 95% CI 0,23-6,55), atau tingkat kelahiran hidup (OR 1,17; 95% CI 0,16 hingga 8,61); Namun, heterogenitas yang signifikan (P <0,0001) terdeteksi untuk ketiga titik akhir. Selanjutnya, dalam meta-analisis 14 RCT baru-baru ini, Siebert dkk menjawab pertanyaan yang sama. Klomifen sitrat saja secara signifikan lebih baik daripada metformin dalam ovulasi per siklus (OR 0,48; 95% CI 0,41 hingga 0,57; P <0,00001; dua RCT; jumlah siklus = 2387) dan angka kelahiran hidup (OR 0,48; 95% CI 0,31 hingga 0,73 ; P = 0,0006; empat RCT; n = 612 wanita) tetapi tidak untuk tingkat kehamilan klinis (OR 0,78; 95% CI 0,59-1,0; enam RCT; n = 1396). Heterogenitas terdeteksi untuk ketiga hasil. Atas dasar kedua meta-analisis ini, bukti yang mendukung penggunaan metformin bukan klomifen sitrat tidak cukup, dan klomifen sitrat masih mewakili standar farmakologis lini pertama untuk induksi ovulasi pada wanita subur yang tidak subur dengan PCOS.

Pemeriksaan manfaat potensial dari metformin gabungan ditambah klomifen sitrat telah mendapatkan minat maksimal para peneliti daripada penggunaan monoterapi metformin dalam subset pasien ini. Dalam meta analisis enam RCT, Siebert dkk melaporkan bahwa metformin dan klomifen sitrat secara signifikan meningkatkan kemungkinan ovulasi dibandingkan dengan klomifen sitrat dengan atau tanpa plasebo pada pasien resisten klomifen sitrat (OR 6,82; 95% CI 3,59 hingga 12,96; p <0,0001). Dalam meta-analisis selanjutnya dari 12 RCT, Creanga dkk mengonfirmasi temuan ini (OR 4,39; 95% CI 1,94 hingga 9,96;number-needed-to-threat 3,7 untuk ovulasi). Selain itu, mereka menunjukkan keunggulan pengobatan kombinasi dalam hal kehamilan klinis (OR 2,67; 95% CI 1,45 hingga 4,94, jumlah yang dibutuhkan untuk diobati 4,6), tetapi tidak kelahiran hidup (OR 1,74; 95% CI 0,79 hingga 3,86).

Abu Hashim melaporkan keunggulan gonadotropin dibanding kombinasi metformin dan klomifen sitrat dalam hal ovulasi (OR 0,25; 95% CI 0,15 hingga 0,41; P <0,00001; tiga clinical trial ; I2 = 85%; n = 323) dan kehamilan klinis (OR 0,45; 95 % CI 0,27 hingga 0,75; P=0,002, tiga clinical trial, I2 = 0%, n = 323). Sementara itu, tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan ketika kombinasi metformin dan klomifen sitrat dibandingkan dengan Laproscopic Ovarian Diathermy(OR 0,88; 95% CI 0,53 hingga 1,47; satu clinical trial; n = 282; OR 0,96; 95% CI 0,60-1,54; dua clinical trial; I2 = 0%; n = 332; untuk ovulasi dan angka kehamilan klinis masing-masing) atau dengan penghambat aromatase (OR 0,88; 95% CI 0,58 hingga 1,34; tiga clinical trial; I2 = 3%; n = 409; OR 0,85; 95% CI 0,53-1,36; dua clinical trial; n = 309; untuk ovulasi dan tingkat kehamilan klinis, masing-masing). Selain itu, Abu Hashim menunjukkan keunggulan kombinasi metformin dan klomifen sitrat dibandingkan kombinasi N-Asetil-Sistein dan klomifen sitrat dalam hal ovulasi (OR 8,93; 95% CI 4,61-17,32; P <0,00001; satu clinical trial; n = 192) dan kehamilan klinis (OR 5,28; 95 % CI 1,91 hingga 14,62; P=0,001; satu percobaan; n = 192). Sementara itu, meta-analisis dari tiga percobaan kecil (n = 155) mengungkapkan secara signifikan lebih sedikit kehamilan klinis mengikuti metformin ditambah klomifen sitrat dibandingkan dengan sensitizerinsulin lainnya ditambah klomifen sitrat (OR 0,39; 95% CI 0,20 hingga 0,75; P = 0,005; I2 = 0%), meskipun tidak ada perbedaan dalam tingkat ovulasi dalam percobaan kecil (OR 0,30; 95% CI 0,03 hingga 3,41; n = 25).

Untuk tingkat kelahiran hidup, hasil yang paling menarik bagi pasien subur dengan PCOS, kami menunjukkan keunggulan gonadotropin dibandingkan metformin ditambah klomifen sitrat (OR 0,33; 95% CI 0,13 hingga 0,85; P = 0,02; dua clinical trial; I2 = 0%; n = 170). Tidak ada perbedaan yang ditemukan ketika kombinasi metformin dan klomifen sitrat dibandingkan dengan LOD dalam satu percobaan kecil (OR 0,85; 95% CI 0,28 hingga 2,58; n = 50) atau dengan sensitizer insulin lainnya ditambah klomifen sitrt dalam percobaan kecil lainnya (OR 0,62; 95% CI 0,12 hingga 3,22; n = 25). Sementara itu, Abu hashim mengamati tingkat kelahiran hidup yang secara signifikan lebih rendah ketika pengobatan kombinasi dibandingkan dengan penghambat aromatase dalam satu percobaan kecil (OR 0,21; 95% CI 0,05 hingga 0,87; P = 0,03; n = 59). Tidak ada data yang tersedia tentang angka kelahiran hidup ketika kombinasi metformin dan klomifen sitrat dibandingkan dengan kombinasi N-Asetil-Sistein dan klomifen sitrat. Dengan latar belakang ini, Abu Hashim menyimpulkan bahwa metformin plus clomiphene citrate dapat dipertimbangkan dalam protokol manajemen pasien dengan CCR-PCOS, dan bahwa lebih banyak upaya dengan metformin plus clomiphene citrate diperlukan ketika akses terhadap gonadotrophin terbatas.